KASVILÄÄKINTÄ

[Bb]

Lähettäjä: Soijuv Lähetetty: 6.12.2005 19:38

Kasvilääkintä uuteen kukintaan

Raimo Hiltunen
Kirsi-Maria Oksman-Caldentey

Professori Raimo Hiltunen ja dosentti Kirsi-Marja Oksman-Caldentey ovat Helsingin yliopiston farmakognosian osaston tutkijoita.
Luonnosta saatavilla lääkkeillä on entistä vankempi asema ihmislääkinnässä. Kasveista on viime vuosina löydetty uusia lupaavia lääkeaineita, ja suuret lääketehtaat käyvät kisaa trooppisten metsien kätköissä piilevistä mahdollisuuksista.

Lääkekasveja ja -eläimiä on käytetty aina. Tietoja niistä siivilöityi vuosituhansien aikana yrityksen ja erehdyksen kautta. Jo primitiivinen ihminen käytti kasveja sairauksien parantamiseen ja kipujen lievittämiseen. Kasvit olivat myös oivallinen apu saaliseläinten ja vihollisten tappamisessa.

Alkukantainen ihminen ei kuitenkaan ymmärtänyt vaikutuksen johtuvan kasvien ainesosista. Seurauksena oli kaiken havaitun kietoutuminen mystiikan verhoon, ja kasvilääkinnästä tuli noitien ja poppamiesten erityisaluetta. Keskiajalla lääkintätaidot elivät parhaiten luostareissa, jossa tieto pidettiin visusti latinankielisenä kansalta suojassa.

Voimakkaasti vaikuttavat kasvit tulivat länsimaisen lääkinnän käyttöön vasta noin sata vuotta sitten, sen jälkeen kun niiden aktiiviset ainesosat opittiin tuntemaan ja niiden annostelu saatiin selvitetyksi. Sitä ennen rohdoksia tai niiden osia käytettiin lääkkeeksi joko sellaisenaan tai vain yksinkertaisin menetelmin kehitellen.

Rohdosten ongelmana oli kuitenkin usein vaikuttavan aineen vähäinen tai vaihteleva pitoisuus. Se sopi huonosti kehittyvän lääketieteen vaatimuksiin ja toimintatapoihin.

Lupaavia lääkeaineita

Vaikka synteettinen lääkeainetuotanto eli vaikuttavien ainesosien teollinen valmistaminen on kasvanut räjähdysmäisesti kuluvan vuosisadan aikana, on luonnosta saatavilla lääkkeillä yhä keskeinen asema ihmisten lääkinnässä: synteettisten ja luonnonlääkkeiden suhde on säilynyt muuttumattomana viimeisen neljännesvuosisadan ajan. Tälläkin hetkellä yli neljännes Yhdysvaltojen ja Euroopan reseptilääkevalmisteista sisältää biogeenistä alkuperää olevia yhdisteitä. Länsimaisista lääkeaineista monien ulostuslääkkeiden, hormonien ja antibioottien vaikuttavat aineet ovat lähtöisin luonnosta. Määrää kasvattavat vielä ilman reseptiä myytävät lääkkeet, rohdosvalmisteet, yksinomaan sairaaloissa käytetyt lääkkeet sekä homeopaattiset valmisteet.

Muualla maailmassa, kuten Afrikassa, Etelä-Amerikassa, Intiassa ja Kiinassa on alueita, joissa käytetyt lääkkeet ovat jopa 80-prosenttisesti peräisin kasveista.

Historia on pullollaan esimerkkejä kasvien lääkinnällisestä käytöstä. Sokratesin tiedetään kuolleen nautittuaan koniinia sisältävää kasviuutetta (Conium maculatum). Kaunis Kleopatra käytti silmäteriensä laajentamiseen egyptiläisestä villikaalista (Hyoscyamus muticus) valmistettua uutetta, joka sisälsi atropiinia. Koniini on aivan liian myrkyllinen käytettäväksi nykypäivänä lääkkeenä, mutta atropiinilla ja sen synteettisellä johdannaisella tropikamidilla on vakiintunut käyttö silmälääketieteessä. Sille on myös löydetty uusia sovellusalueita. Se on tuoreiden tutkimusten mukaan osoittautumassa lupaavaksi aineeksi varhaisen Alzheimerin taudin toteamisessa.

Tutkimaton luonnonvara

Kaikkiaan maapallolla arvioidaan viheriöivän noin 500 000 korkeampaa kasvilajia, joista noin 13 000 tiedetään käytetyn lääkkeenä. Kasviuutteita, jotka ovat useiden yhdisteiden seoksia, on käytetty paitsi lääkkeinä, myös myrkkyinä, huumeina tai piristeinä sivilisaation alkuajoilta lähtien.

Korkeammista kasvilajeista vain alle 10 prosenttia on tutkittu kemiallisesti edes jossain määrin. Näidenkin yhdisteiden mahdolliset farmakologiset eli parantavat vaikutukset tunnetaan vain osittain. Siitä huolimatta kasvikunnasta on saatu vuosisatojen kuluessa satoja yksittäisiä farmakologisesti merkittäviä lääkeaineita, joista monille ei ole vielä tänäkään päivänä löytynyt korvaavia synteettisiä vastineita. Lisäksi monet luonnosta saatavat yhdisteet ovat toimineet uusien lääkeainemolekyylien malleina (kokaiini) tai lähtöaineina puolisynteettisille johdannaisille, esimerkkinä vaikka hormonien valmistuksessa hyödynnettävät steroidisaponiinit ja lukuisat antibiootit.

Kasveista on viime aikoina löydetty aivan uusia lupaavia lääkeaineita, joille on vaikea löytää toimivaa, taloudellisesti kannattavaa synteesimenetelmää. Tällaisia ovat esimerkiksi marjakuusesta saatava munasarjasyöpälääke taksoli ja malarian hoitoon keksitty artemisiini, jota saadaan ruohovartisesta Artemisia Annua -kasvista.

Uudet löydöt ovat vauhdittaneet kasvilääkinnän uutta tulemista. Erityisen kiinnostuksen kohteena ovat trooppiset sademetsät, joissa kasvaa 65-75 prosenttia kaikista maailman kasveista. Mutta myös hävikki on niissä valtava. Arvioiden mukaan seuraavan 50 vuoden aikana jopa neljännes tästä tutkimattomasta aarreaitasta tuhoutuu, ennen kuin kukaan on ehtinyt perehtyä sen salaisuuksiin. Johtavat lääketehtaat ovatkin aloittaneet useassa maassa laajoja luonnonaineiden tutkimusprojekteja, päämääränään löytää tropiikin kasveista ja mikrobeista yhdisteitä tai molekyylimalleja uusille lääkkeille.

Uusien lääkeaineiden etsimiseen kannustaa myös jo tunnettujen tautien vaikeutunut hoito. Vaikka antibiooteilla voidaan nykyisin tuhota tehokkaasti monia tauteja aiheuttavia mikrobeja, tulevaisuus voi tuoda tullessaan yllätyksiä. Ihmisen kilpajuoksu luonnon kanssa nimittäin jatkuu edelleen. Aina tulee kehittymään vastustuskykyisiä bakteerikantoja, joiden voittamiseen tarvitaan entistä tehokkaampia, uudentyyppisiä antibiootteja. Pienenkin etumatkan säilyttäminen bakteereihin edellyttää jatkuvaa kasvien lääkinnällisten ominaisuuksien tutkimusta.

Apua biotekniikasta

Lähes kaikkien lääkeaineiden kemiallinen synteesi on mahdollista, muttei aina taloudellisesti kannattavaa, ja siksi monia luonnosta saatavia yhdisteitä eristetään edelleen kokonaisista kasveista tai kasvinosista. Luonnosta saatavien tärkeiden ja kalliiden lääkeaineiden saanti on kuitenkin usein vaikeaa esimerkiksi hankalien ilmastollisten ja poliittisten olosuhteiden takia. Lisäksi kasvimateriaalin laajamittainen kerääminen voi hävittää kasvin sukupuuttoon. Marjakuusen kuorikerroksesta saatava taksoli on tästä hyvä esimerkki. Ongelmana on se, että yhdestä puusta saadaan vain milligrammaluokkaa oleva määrä lääkeainetta. Mutta toisaalta syntetisaatioprosessikin tulee äärimmäisen kalliiksi. Kärjistettynä tilanne on se, että tavaravaunullisesta raaka-aineita saadaan vain teelusikallinen taksolia.

Näiden hankaluuksien takia biologisesti aktiivisten yhdisteiden tuottaminen kasvibiotekniikan avulla tarjoaa vaihtoehdon. Kasvisoluja voidaan käyttää menestyksellisesti hyväksi tutkittaessa tunnettujen lääkeaineiden biosynteesireittejä, eristämällä avainentsyymejä sekä selvittämällä biosynteesiä säätelevien geenien rakenne ja toiminta. Geneettisesti muunnelluilla viljelmillä tai transgeenisillä eli siirtogeenisillä kasveilla voidaan lisätä halutun lääkeaineen tuottoa tai saada aikaan uusia, alkuperäiselle kasville "tuntemattomia" biosynteesituotteita, joilla voi olla käyttöä uusina lääkeainemolekyyleinä tai niiden malliyhdisteinä.

Kasvibiotekniikan avulla tuotetaan teollisesti jo muutamia kasviperäisiä yhdisteitä, ja kiinnostus menetelmään on jatkuvasti kasvanut. Uuden menetelmän edistyminen kannattavalle tasolle on kuitenkin ollut hitaampaa kuin optimistit ovat arvioineet. Teoreettisten ongelmien lisäksi siihen ovat olleet syynä kustannuskysymykset. Uuden tekniikan avulla tuotettujen lääkeaineiden pitäisi olla hinnaltaan kilpailukykyisiä aikaisempiin tuotantotapoihin, kuten kasvista eristämiseen tai kemialliseen synteesiin verrattuna. Kannattavuuteen vaikuttaa muun muassa se, kuinka suuria määriä lääkeainetta tarvitaan ja miten korkeat ovat tuotantokustannukset verrattuna kokonaisten kasvien viljelyyn.

Tärkeät alkaloidit

Kasvit tuottavat tuhansia eri yhdisteitä. Aineenvaihdunnan seurauksena syntyy monimutkaisia yhdisteitä, joilla tiedetään olevan tärkeä ekologinen rooli kasveille: ne toimivat muun muassa kukkien pölytyksessä houkuttimina hyönteisille, auttavat kasvia sopeutumaan ympäristön aiheuttamiin rasituksiin tai suojelevat kasveja mikrobien hyökkäyksiltä. Näille niin sanotuille sekundaarimetaboliiteille on lisäksi ominaista, että niitä syntetisoituu usein hyvin pieniä määriä tietyissä kasvisolukoissa tietyssä kasvin fysiologisessa kehitysvaiheessa. Ne kerääntyvät määrättyihin osiin kasvissa ja kasvisolussa. Ihminen on osannut vuosituhansien ajan hyödyntää kasvien sekundaarimetaboliitteja paitsi lääkeaineina, myös väriaineina, mausteina, aromiaineina ja hyönteismyrkkyinä.

Alkaloidit ovat merkittävä ryhmä kasvien sekundaarimetaboliitteja. Ne ovat typpeä sisältäviä yhdisteitä, jotka ovat kemiallisesti heterogeeninen ryhmä, joista monilla on erittäin voimakkaat farmakologiset vaikutukset. Alkaloideja tavataan hyvin monista korkeammista kasveista, mutta myös ihmisestä, joistakin eläimistä kuten sammakoista, hämähäkeistä ja muurahaisista tai sienistä ja mikro-organismeista. Sen jälkeen kun ensimmäinen alkaloidi, morfiini, löydettiin oopiumunikosta (Papaver somniferum) vuonna 1806, yli 10 000 alkaloidia on eristetty ja niiden rakenteet määritetty.

Tropa-alkaloideja, hyoskyamiinia, atropiinia (dl -hyoskyamiini) ja skopolamiinia, käytetään silmälääketieteessä, esilääkityksenä anestesian yhteydessä sekä eräissä ruoansulatuskanavan lääkkeissä. Skopolamiinia käytetään myös antihistamiinien ohella matkapahoinvointilääkkeenä. Uutena lääkemuotona on lääkelaastari, josta skopolamiinin annostelu tapahtuu hitaasti ja tasaisesti. Atropiinilla on lisäksi merkityksensä organofosfaattimyrkytysten vasta-aineena. Organofosfaatteja käytetään muun muassa taistelukaasuissa. Tropa-alkaloidien kemiallinen synteesi on mahdollinen, muttei taloudellisesti kannattava ja siksi kaikki lääketeollisuuden tarvitsema raaka-aine eristetään kasveista, pääasiallisesti Australiassa kasvavasta Duboisia-pensaasta. Myös muista Solanaceae-heimon kasveista, kuten Hyoscyamus-, Datura- ja Atropa-lajeista saadaan näitä samoja alkaloideja.

Helsingin yliopiston farmasian laitoksen farmakognosian osaston tutkimuksella pyritään selvittämään, voitaisiinko farmaseuttisesti tärkeitä ja kalliita alkaloideja, hyoskyamiinia ja skopolamiinia, tuottaa vaihtoehtoisesti kasvibiotekniikan avulla suurissa bioreaktoreissa. Koska näiden lääkeaineiden tuotto tapahtuu nykyisin yksinomaan kokonaisten kasvien avulla hyvin rajoitetulla alueella, tutkimme lisäksi, voitaisiinko ne mahdollisesti taloudellisesti korvata siirtogeenisillä kasveilla suuremman biomassan ja/tai tuottavuuden suhteen.

Soluviljelmistä vaihtoehto?

Farmasian laitoksen kasvisoluviljelyprojekti tropa-alkaloidien tuottamiseksi aloitettiin vuonna 1987. Soluviljelyn lähtömateriaaliksi valittiin egyptiläinen villikaali, koska se tuottaa sekä hyoskyamiinia että skopolamiinia ja sen soluviljelytekniikka on hyvin tunnettu. Kyseinen kasvi, Hyoscyamus muticus L., on monivuotinen Solanaceae-heimoon kuuluva lääkekasvi, jota viljellään kotimaansa Egyptin lisäksi myös Sudanissa, Arabian niemimaalla, Lähi-idässä sekä Iranissa ja Intiassa. Kasvin lehtien kokonaisalkaloidipitoisuus on korkeimmillaan juuri ennen kukintaa (noin 1-1,5 prosenttia), mutta kasvinjalostuksella se on saatu kohoamaan jopa yli 4 prosenttiin.

Kasvisolu on totipotentti eli kaikkikykyinen. Tämä tarkoittaa sitä, että jokaisella kasvisolulla on perimässään kaikki se geneettinen informaatio, joka tarvitaan uuden kasviyksilön syntymiseksi. Kasvisoluviljelmissä hyödynnetään tätä mahdollisuutta. Käytännössä yhtä solua käsittelemällä voidaan tuottaa kokonainen kasvi. Toisaalta yksi solu pystyy myös syntetisoimaan kaikkia niitä kemiallisia yhdisteitä, mitä kokonainen kasvi tuottaa. Soluviljelmien avulla on mahdollista myös löytää aivan uusia, biologisesti aktiivisia yhdisteitä, joita ei muodostu itse kasvissa.

Soluviljelyn edut ovat ilmeiset. Sillä lyhennetään merkittävästi kasvatusaikaa. Myös kasvuolosuhteet ovat helpommin säädeltävissä.

Vaikka tämä tutkimus on suurelta osalta perustutkimusta, siihen liittyy myös tavoite tuottaa tropa-alkaloideja kasvibiotekniikan avulla suurissa bioreaktoreissa. Kasvibiotekniikka ei toistaiseksi ole kiinnostanut suomalaista lääketeollisuutta, mutta esimerkiksi suuret keskieurooppalaiset lääkefirmat ovat innostuneita uudesta tuotantotavasta. Se toisi nimittäin kilpailevan vaihtoehdon yksikanavajakelulle, joka tällä hetkellä vallitsee skopolamiinin lähtömateriaalin, Duboisia-pensaan lehtien saannissa. Lisäksi tutkimus tulee antamaan tietoa perustutkimuksen puolella tropa-alkaloidien biosynteesistä ja eräiden geenien säätelystä sekundaarimetaboliatuotannossa. Uutta informaatiota saadaan myös siirtogeenisten viljelmien ja lääkekasvien kasvatuksesta, prosessitekniikasta ja kasvisolujen massakasvatuksesta. Tietoja voidaan soveltaa myös muiden toisista lääkekasveista saatavien yhdisteiden biotekniseen tuottamiseen.